Hemofilie

Wat is hemofilie?
Hemofilie is een genetisch bepaalde afwijking in de bloedstolling, die voornamelijk bij mannen voorkomt. Vrouwen kunnen wel frequenter draagster zijn van het afwijkend gen. Dit wil zeggen dat ze de aandoening aan hun kinderen kunnen doorgeven, zonder zelf ziekteverschijnselen te ontwikkelen.

Bij patiënten met hemofilie duren bloedingen langer dan normaal. Dit komt doordat één van de factoren die tussenkomt in de bloedstolling geheel of gedeeltelijk ontbreekt, omdat het gen afwijkend is.
Men spreekt over hemofilie A bij een afwijking in stollingsfactor VIII. In het geval van hemofilie B is er een deficiëntie in factor IX. Hemofilie A is zeldzaam. De ziekte treedt op bij 2 op 10.000 jongens.

Er bestaan verschillende gradaties: van licht tot ernstig, afhankelijk van de hoeveelheid stollingsfactor die nog door het lichaam wordt aangemaakt.

Hoe gebeurt de bloedstolling ?
De vorming van een bloedklonter is een complexe samenwerking van verschillende stollingsfactoren. Er zijn twee wegen die leiden tot stolling: een extrinsieke weg (het begin van de stolling gebeurt buiten de bloedbaan) en een intrinsieke weg (de stolling begint in de bloedbaan). Bij de intrinsieke weg ontstaat een cascade van reacties, waarbij de ene geactiveerde stollingsfactor de volgende activeert. Wanneer 1 factor ontbreekt, wordt de cascade onderbroken en is er sprake van een abnormale bloedstolling.

Het samengaan van beide mechanismen zorgt ervoor dat een bloedklonter wordt gevormd, die sterk genoeg is om weerstand te bieden aan de bloeddruk maar toch nog voldoende flexibel om beweging toe te laten.

Hoe wordt hemofilie A overgeërfd ?
Vrouwen bezitten twee X-chromosomen, die elk de genetische informatie voor factor VIII bevatten.
Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom. Het X-chromosoom bevat de genetische code voor factor VIII.

Vrouwen waarbij één van beide X-chromosomen een afwijkend factor VIII-gen bevat (Xhx), zijn draagster. Vrouwen waarbij beide X-chromosomen een afwijkend factor VIII-gen dragen (XhXh), zijn patiënt.
Mannen met een afwijkend factor VIII-gen zijn steeds patiënt.

Indien de moeder draagster is (XhX) en de vader geen hemofilie heeft (XY):

Indien de moeder geen draagster is (XX) en de vader hemofilie heeft (XhY):

Indien de moeder draagster is (XhX) en de vader hemofilie heeft (XhY):

DNA erfelijkheidsonderzoek maakt het mogelijk voor vrouwen om te weten te komen of ze al dan niet draagster zijn.

De behandeling van hemofilie is de laatste jaren gevoelig verbeterd met de komst van geconcentreerde en ook veilige stollingsfactorpreparaten. Deze evolutie doet veel koppels besluiten de kans op een kind met hemofilie te aanvaarden.

Wat zijn de symptomen van hemofilie ?
Voor iedereen met hemofilie bestaat er een verhoogd risico op nabloeden bij het trekken van kiezen en bij operaties en ongelukken. Vooral patiënten met een lichte vorm van hemofilie dienen hiervoor alert te zijn, aangezien ze over het algemeen weinig andere klachten hebben.

Bij ernstige vormen komen inwendige bloedingen voor in scharniergewrichten van bv. de knie, de enkel of de elleboog, in spieren en in zacht weefsel. Bij steeds weerkerende bloedingen die niet of laattijdig behandeld worden, kunnen onomkeerbare letsels veroorzaakt worden. Levensbedreigende bloedingen kunnen voorkomen in het hoofd, de luchtwegen, de ruggenwervels, het spijsverteringssysteem of andere delen van het zenuwstelsel.

Hoe wordt hemofilie A behandeld ?
De behandeling van hemofilie bestaat erin de ontbrekende of afwijkende stollingsfactor intraveneus (in de ader) toe te dienen. De patiënt wendt zich best tot een gespecialiseerd centrum voor de opvolging van zijn hemofilie. Het intraveneus toedienen wordt meer en meer thuis gedaan door de patiënt zelf, door zijn partner of door één van de ouders.

Wanneer en wat behandelen?

Indicaties waarbij de behandeling zo snel mogelijk moet worden gestart:

Hoe vroeger men de behandeling start, hoe beter. Het vermijdt de effecten van verhoogde druk op de omliggende weefsels. Minder bloed zal naar de gewrichten vloeien en er zal minder pijn zijn. Snel stoppen van de bloeding maakt een snelle terugkeer naar normale activiteit mogelijk en beperkt tevens de complicaties op lange termijn. Ook zal een kleinere hoeveelheid stollingsfactor nodig zijn om de bloeding te controleren.

Welk factor VIII preparaat toedienen?
Toen de methode ontdekt werd om factor VIII uit menselijk bloedplasma te zuiveren, werd het mogelijk om hemofilie A patiënten de ontbrekende stollingsfactor intraveneus (in een ader) toe te dienen.

Tegenwoordig wordt factor VIII ook via biotechnologische weg gemaakt: men spreekt van recombinant factor VIII. Bij de eerste generatie recombinant factor VIII producten wordt de formulatie gestabiliseerd met menselijk albumine (een plasma eiwit). De meest recente ontwikkeling is de tweede generatie recombinant factor VIII, waarbij het eindproduct geen menselijk albumine meer bevat.

Wat zijn antistoffen (inhibitoren) ?
De toediening van factor VIII kan met bijwerkingen gepaard gaan. Zo kan de vorming van antistoffen (inhibitoren) optreden tegen het toegediende preparaat. Het kan de behandeling ernstig bemoeilijken.

De aanwezigheid van een inhibitor wordt vastgesteld wanneer de behandeling niet meer doeltreffend is. Bevestiging van de hoeveelheid inhibitor (titer) gebeurt via een bloedanalyse in het laboratorium. De titer wordt uitgedrukt in Bethesda eenheden.

De aanwezigheid van een inhibitor kan tijdelijk zijn en spontaan verdwijnen, of hij kan blijvend zijn. Bij een lage titer kunnen bloedingen nog behandeld worden door toediening van factor VIII in grotere hoeveelheden. In het geval van een hoge titer, wordt alle toegediende factor VIII onmiddellijk geneutraliseerd door de inhibitor en heeft de behandeling geen effect. Andere types van producten, die bloedstolling mogelijk maken zonder de tussenkomst van factor VIII, kunnen dan gebruikt worden.

De enige manier om een blijvende inhibitor toch te laten verdwijnen, is via het uitlokken van een immunologische tolerantie voor het toegediende stollingspreparaat. Door dagelijks zeer grote hoeveelheden factor VIII toe te dienen, kan na onbepaalde tijd tolerantie optreden. Het lichaam zal dan geen antistoffen meer aanmaken tegen het toegediende preparaat. In 60% van de gevallen zal de inhibitor verdwijnen. De patiënt kan dan weer op een normale manier met factor VIII behandeld worden.

Hoe veilig zijn factor VIII preparaten ?
In het verleden ging de behandeling met factor VIII gepaard met de overdracht van virusinfecties. Drie virussen hebben dramatische gevolgen gehad voor vele hemofiliepatiënten: het AIDS virus (HIV), het hepatitis B virus en het hepatitis C virus.

Tegenwoordig zijn de beschikbare stollingspreparaten beter beveiligd door het gebruik van betere methodes voor virusinactivatie.

Tenslotte blijft er een hypothetisch risico bestaan op overdracht van nieuwe infecties zoals de prionen (verantwoordelijk voor de overdracht van Kreuzfeld-Jacob) of van nog onbekende virussen.

Het beperken van de aanwezigheid van menselijk plasma eiwit (albumine) in de formulatie kan een extra beveiliging betekenen tegen overdracht van virussen.

Biedt gentherapie hoop op genezing ?
Door het inbrengen van erfelijk materiaal (de genen) voor factor VIII in de cellen van een patiënt, zouden in de toekomst hemofiliepatiënten kunnen genezen.

De belangrijkste uitdagingen in gentherapie zijn van technologische aard: doeltreffendheid van de gen-overdracht-methodes, langdurige of stabiele genexpressie waardoor het lichaam zelf factor VIII aanmaakt, minder toxische nevenwerkingen, enz. Daarnaast mag men ook niet blind zijn voor de ethische aspecten en voor de veiligheidsaspecten van gentherapie.